Otrzymywanie kwasu acetylosalicylowego (aspiryny)

To, że robiłem na zajęciach aspirynę, było wynikiem braku czasu. Do końca roku zostały tylko jedne zajęcia, a na nie mi robienie salicylanu etylu. Co prawda estryfikacja nie jest procesem skomplikowanym, ale przepis wymagał czterogodzinnego ogrzewania, destylacji, suszenia, ekstrakcji i znów destylacji, a tego w ciągu sześciu godzin mógłbym nie zdążyć zrobić. Szkoda. Salicylan etylu bardzo ładnie pachnie.
Ale najpierw opowiem o aspirynie:

Historia aspiryny jest przykładem przejścia od tradycyjnej medycyny ludowej do nowoczesnej farmacji, która niejako zawłaszcza sobie te elementy które rzeczywiście mają potwierdzone działanie. Już w starożytności zauważono przeciwgorączkowe i przeciwbólowe działanie gorzkiego naparu otrzymanego z kory wierzby. Składnikiem aktywnym kory wierzbowej jest Salicyna - β-glukozyd składający się z kwasu salicylowego i cząsteczki glukozy. W organizmie następuje rozkład tego związku z wydzieleniem właściwego kwasu salicylowego, i to on decyduje o działaniu naparu.

Kwas salicylowy jest pochodną fenolu, z grupą karboksylową w pozycji orto względem grupy hydroksylowej. Ma postać krystalicznego, białego proszku, słabo rozpuszczalnego w wodzie, ale dosyć dobrze w alkoholu etylowym.
Ma właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, a liczne jego związki, głównie sole i estry, stosowane są w preparatach przeciwbólowych.

Historia tego kwasu i jego pochodnych jest zresztą dość ciekawa W 1763 roku angielski lekarz Edward Stone zaczął szukać dobrego leku na zimnicę, grypę, przeziębienia inne choroby podobne do malarii. Zainteresował się wówczas poglądem, że "podobne leczy podobne", mianowicie iż naturalnymi lekami na choroby miały być rośliny lub minerały przypominające chory organ lub charakterystyczny objaw chorobowy. Niektórzy twierdzili, że to Bóg daje wskazówki co czym leczyć. Wedle tego poglądu afrodyzjakami zapewniającymi dobrą erekcję miały być twarde korzenie, starte rogi zwierząt, a nawet grzyby podłużnego kształtu (Freudyści mają tu używanie). Wedle tej samej zasady dawne zielniki polecały na żółtaczkę zjeść żółty porost lub żółty kwiat.

  Tak więc Stone zaczął szukać leku w pobliżu błot i terenów podmokłych, mających sprzyjać takim chorobom. Gdy spróbował kory wierzby, porastającej bagna, stwierdził że ma gorzki smak, podobny do smaku sprowadzanej z Peru kory chininowej, będącej znanym lekiem na malarię. Zaczął zatem stosować napary i wyciągi z kory i liści, i osiągał u chorych wielkie sukcesy. W liście do Royal Society opisywał, że osiągnął takie same rezultaty co zamorski specyfik, choć nieco słabsze. Wkrótce zaczęto używać kory wierzbowej w charakterze tańszego zamiennika kory peruwiańskiej.
  Gdy w 1820 roku wyizolowano z "kory jezuickiej" - jak też nazywano chininowiec - substancję czynną Chininę, zainteresowano się i jej europejskim odpowiednikiem. W 1826 roku, chemik Anderas Buchner wydzielił z kory wierzby aktywną substancję, którą od łacińskiej nazwy rodzajowej wierzb Salix nazwał Salicyną. W dwa lata później przez hydrolizę tego związku otrzymano kwas, nazwany salicylowym, który zaczęto stosować jako lek o silniejszym działaniu.
Niedługo potem pewien szwajcar odkrył lecznicze właściwości preparatu z wiązówki błotnej, drobnej rośliny zielnej porastającej również tereny podmokłe, zakwitającej latem wiechciem drobnych, białych kwiatków, o silnym, odurzającym aż nieprzyjemnym zapachu - widuję ją na łąkach w pobliżu domu, stąd wiem. Od jej ówczesnej nazwy łacińskiej preparat został przezeń nazwany Siprei.     Dopiero po paru latach zorientowano się, że Spirei i kwas salicylowy to ta sama substancja.
Użyteczność tego związku ograniczały jednak skutki uboczne, przejawiające się głównie w dolegliwościach żołądkowych, wewnętrznych krwawieniach, owrzodzeniach i wymiotach - problemem była też niska wydajność naturalnych źródeł.
  W 1860 roku chemik Hermann Kolbe zajmował się produkcją Indygo - cennego barwnika roślinnego. Zmieszał ze sobą fenol z kawałkiem sodu i po stopieniu potraktował mieszaninę dwutlenkiem węgla. Barwnika oczywiście nie otrzymał, ale badając pozostałości po reakcji stwierdził, że powstała duża ilość kwasu salicylowego.
Reakcja przebiega następująco: sód odszczepia od fenolu wodór tworząc fenolan sodu, w jonie fenolanowym tworzą się dobrze już nam znane struktury mezomeryczne z ładunkami ujemnymi w trzech miejscach; gdy cząsteczka dwutlenku węgla zbliży się do cząsteczki fenolanu sodu, jeden z atomów tlenu jest przyciągany przez kation sodowy; przesunięcie części ładunku na tlen zwiększa cząstkowy ładunek dodatni na węglu, który znajduje się akurat tuż obok fragmentu pierścienia z cząstkowym ładunkiem ujemnym; następuje substytucja elektrofilowa i wytworzenie grupy karboksylowej; po zakwaszeniu otrzymujemy kwas salicylowy

Synteza Kolbego sprawiła, że kwas salicylowy stał się pierwszym lekiem syntetycznym wprowadzonym na rynek. Pod koniec XIX wieku zaczęto jednak zastanawiać się nad stworzeniem leku o bardzo podobnych właściwościach, który nie będzie wywoływał tak przykrych skutków ubocznych, zwrócono wówczas uwagę na kwas acetylosalicylowy.
Już w 1853 roku otrzymano ten związek w reakcji chlorku etylu z salicylanem sodu, a w następnych latach stosowano metodę zadawania salicylanu chlorkiem acetylu. Nowy lek nazwano ASA od skrótu nazwy Acetylated-Salicilic-Acid i sprzedawano jako bezpieczny zamiennik salicylanów. Jednak stosowna metoda miała tą wadę, że przy takiej sobie wydajności dawała produkt zanieczyszczony, dlatego usilnie szukano lepszych sposobów otrzymania tego związku.
Udało się to w 1897 roku chemikom w firmie Bayer (istniejącej do dziś). Ich synteza dawała produkt wysokiej czystości i to przy dużej wydajności - i ten właśnie proces przeprowadzałem na zajęciach.
Nazwę produktu stworzono przez kontaminację "acetylowanego Spirsäure" (jak w języku niemieckim nazywano jeszcze kwas salicylowy) i końcówki "in" częstej w ówczesnych lekach; i tak od Acetyli-Spirei-In - powstała Aspirin (aspiryna).

Buteleczka aspiryny z roku 1899

 Prawa do metody opatentowano w Wielkiej Brytanii i w USA, lecz w tym pierwszym kraju wkrótce patent został zniesiony, więc następne lata Bayer poświęcił na wyrobienie marki, zanim nie wygasną prawa w USA. Ilość produkowanej aspiryny wzrastała stopniowo tak bardzo, że gdy po wybuchu I wojny światowej brytyjskie fabryki prawie cały produkowany fenol zużywały do produkcji materiałów wybuchowych, zaś amerykańskie na produkcję długogrających płyt fonograficznych wynalazku Edisona, Bayer wdał się w niezbyt legalne machinacje mające na celu zabezpieczenie dostaw głównego surowca. Niejacy Henrich Albert - niemiecki ambasador w USA - i Heinrich von Bernstroff, były ambasador, zajęli się więc wykupywaniem nadmiaru fenolu z fabryk Edisona i przesyłaniem do Niemiec. Gdy jednak Albert, śledzony przez agentów Secret Service w związku z działaniami propagandowymi i innymi machinacjami zostawił w pociągu teczkę z dokumentami opisującymi całą akcję, wybuchła afera.
Trzeba pamiętać, że było to zaledwie kilka miesięcy po zatopieniu przez niemiecki okręt podwodny, amerykańskiego statku pasażerskiego Lusitania. Wprawdzie neutralne Stany nie wytoczyły Niemcom wojny, ale stosunki między państwami pozostawały nieprzyjazne, zaś na same Niemcy nałożono blokadę, mającą zatrzymywać wszelkie materiały mogące posłużyć do celów militarnych - a z fenolu można zrobić materiały wybuchowe.
Gdy Wielki Spisek Fenolowy z 1915 roku został ujawniony, ambasador próbował tłumaczyć, że sprzedawał fenol wyłącznie dla celów medycznych. W każdym razie gdy dostawy fenolu zostały wstrzymane, firma musiała zmniejszyć wielkość produkcji. Na dobrą sprawę wizerunek dobrego leku Aspiryna odzyskała dopiero po epidemii Hiszpanki w 1918 roku, gdy była sprzedawana jako skuteczny lek. Od tego czasu aż do dziś jest najpopularniejszym lekiem przeciwgorączkowym i przeciwbólowym.

Aspiryna należy do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, stanowiących dość szczególna grupę, gdyż mając właściwości przeciwbólowe nie wykazują własności narkotycznych (dr. House by się od nich nie uzależnił). Do tej grupy należy również Ibuprofen i Naproksen.
Działanie tych leków polega między innymi na hamowaniu (inhibicji) działania enzymów potrzebnych do wytworzenia prostaglandyn i tromboksanu. Działanie to następuje zresztą na skutek ciekawego mechanizmu, gdyż kwas acetylosalicylowy ulegając rozpadowi acetyluje resztę aminokwasu Seryny obecnej w centrach aktywnych wspomnianych enzymów, trwale zmieniając ich strukturę. Inne leki z tej grupy inhibitują enzymy tylko przejściowo.
Prostaglandyny są hormonami wywołującymi między innymi objawy stanu zapalnego, tak więc hamowanie ich wytwarzania zatrzymuje rozwijający się stan zapalny. Jedna z nich, prostaglandyna E2, odpowiada za termoregulacje, stąd zmiana jej wydzielania obniża gorączkę. Tromboksany natomiast odpowiadają za zlepianie się płytek krwi, a efekcie małe dawki leku mogą mieć działanie przeciwzakrzepowe, zmniejszając ryzyko zawałów serca i udarów niedokrwiennych. Farmakolog John Vane, który odkrył ten mechanizm, dostał w 1982 roku Nagrodę Nobla z medycyny.
Głównym metabolitem aspiryny jest kwas salicylowy, który również ma właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe.
Zbyt duża ilość aspiryny jest jednak niebezpieczna, prowadzi do takich objawów jak wymioty, biegunki, szumy uszne, a przy dużych dawkach rzędu 6-10 gramów również zagrażająca życiu kwasica metaboliczna. Znacznie częstszym objawem niepożądanym jest jednak nadwrażliwość na salicylany. Jest to rodzaj nietolerancji polegającej jednak na reakcji farmakologicznej, nie zaś na uczuleniu. Spektrum objawów jest tu dosyć szerokie, od pokrzywek i wysypek, rozstrój żołądkowy, objawy astmy, bóle głowy, obrzęki, zapalenie zatok, aż po depresje, apatie i nadpobudliwość. Objawy wywołują salicylany w każdej postaci, a więc zarówno syntetyczne leki jak i naturalne zioła proponowane niekiedy jako nieszkodliwa alternatywa, a nawet żywność je zawierająca, głównie owoce leśne i niektóre warzywa.

A teraz, po przydługim wstępie, przystąpię do właściwej części niniejszej notki.

Acetylowanie kwasu salicylowego polega na reakcji z bezwodnikiem octowym. Bezwodnik stanowi właściwie dwie grupy acetylowe, połączone atomem tlenu. Z wodą tworzy kwas octowy. Ma postać bezbarwnej cieczy o słabym zapachu octu. Mechanizm reakcji jest dosyć specyficzny: dodany kwas siarkowy protonuje tlen grupy karbonylowej w bezwodniku, tworząc grupę -OH, zaś na połączonym z nią, teraz trójwiązalnym węglu pojawia się ładunek dodatni, nadający mu właściwości elektrofilowe. Następuje zatem atak na tlen grupy hydroksylowej kwasu salicylowego, połączony z odszczepieniem protonu i grupy octanowej. Kwas octowy jest w tej reakcji jedynym produktem ubocznym, mającym zresztą zastosowanie w innych procesach. Powstający związek jest właściwie fenoestrem. Jak się okazuje może też występować w formie cyklicznej [1]




A zatem:
Do kolbki stożkowej wsypałem odmierzoną wedle przepisu[2] ilość kwasu salicylowego, mającego postać lekkiego, proszku składającego się z krystalicznych igiełek i przypominającego trochę sztuczny śnieg:

Kwas salicylowy

Do kolbki wlałem bezwodnik octowy i kilka kropli stężonego kwasu siarkowego. Całość zanurzyłem w łaźni wodnej i mieszając termometrem podgrzewałem, starając się utrzymać temperaturę około 60 stopni:

Podgrzewanie

Po tym czasie całość ochłodziłem i zadałem dużą ilością zimnej wody dla rozłożenia resztek bezwodnika. Wytrącił się grubokrystaliczny osad pachnący octem. Po przesączeniu na lejku Buchnera, osad rozpuściłem w gorącym rektyfikacie, po czym roztwór wylałem na dużą ilość gorącej wody. Kolbkę ostawiłem na parapet aby się ochłodziła. Po pewnym czasie wytrącił się biały osad drobnych, połyskliwych igiełek. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymałem czysty, bezwonny kwas acetylosalicylowy:

Gotowy kwas

Wydajność była całkiem przyzwoita, w moim przypadku wyniosła 67%

Ps.
Co do aspiryny mogę dodać jeszcze jedną rzecz - co się dzieje w przeterminowanym leku? Natykam się czasem na głosy ludzi którzy zażyli aspirynę i zorientowali się, że jest już po terminie a teraz boją się że to im zaszkodzi. Kwas acetylosalicylowy jest jak się rzekło estrem, związki takie dosyć łatwo ulegają hydrolizie, zwłaszcza w kwaśnym środowisku i w obecności wilgoci. Jest to jednak związek na tyle nie skomplikowany, że gdy już się rozłoży, to na niewielką liczbę nie szkodliwych związków. Ściślej zaś powstanie kwas salicylowy i octowy.
Parę miesięcy temu jednym z ćwiczeń na chromatografii była analiza przeterminowanej aspiryny, i występowały tam tylko te dwa związki. Że zaś nie są one trujące, to i zażycie takiej tabletki nam nie zaszkodzi, a co najwyżej może nie zadziałać. Ponieważ jednak jak to opisałem, kwas salicylowy mocniej podrażnia żołądek, osoby które już źle reagują na salicylany mogą się spodziewać, że stara tabletka da mocniejsze objawy podrażnienia. I to właściwie chyba jedyne niebezpieczeństwo w tym przypadku, choć oczywiście na przeterminowane i źle przechowywane leki trzeba zawsze uważać. Ziół to się też tyczy.
----
Źródła:
[1]  http://fpjoc.blogspot.com/2014/03/15-kwas-acetosalicylowy-niespodzianka.html
[2] - W. Mąkosza, "Preparatyka organiczna",
* http://en.wikipedia.org/wiki/Aspirin
* http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid
* http://en.wikipedia.org/wiki/History_of_aspirin
* http://en.wikipedia.org/wiki/Doctrine_of_signatures
* http://en.wikipedia.org/wiki/Great_Phenol_Plot
* http://en.wikipedia.org/wiki/Mechanism_of_action_of_aspirin
* http://en.wikipedia.org/wiki/Aspirin_poisoning
* http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylate_sensitivity
zdjęcia moje