wtorek, 24 czerwca 2014

Synteza trójcyklicznej oksazoliny

Oksazoliny to pierścieniowe, pięciokątne związki organiczne, zawierające atomy tlenu i azotu w pozycji 1,3. Możliwe są trzy izomery różniące się położeniem wiązania podwójnego, ja jednak będę się zajmował dziś tylko 2-oksazoliną. (pierwsza od lewej)

Ich użycie jako ligandów w syntezach asymetrycznych wiąże się z dwiema cennymi właściwościami - chętnie kompleksują metale, oraz łatwo jest otrzymać związki z podstawnikami przy centrum stereogenicznym o określonej konfiguracji. Dzięki temu możliwe jest tworzenie ligandów kierujących reakcję do określonego izomeru.
Istnieje kilka różnych metod syntetycznych oksazolin, wszystkie jednak opierają się na wykorzystaniu aminoalkoholi, te zaś otrzymuje się z redukcji naturalnych aminokwasów. W moim przypadku była to synteza Witte'a-Selingera[1] z użyciem nitryli:
Podaje się taki oto mechanizm utworzenia pierścienia[2]:


 Kwas Lewisa aktywizuje nitryl przez przyłączenie do azotu, tworząc kation nitryliowy. Do niego do węgla z ładunkiem dodatnim dołącza się azot aminoalkoholu. W kolejnym etapie pęka wiązanie podwójne w części iminowej, węgiel przyłącza się do tlenu a azot odchodzi. Powstaje pięciokątny pierścień z niezmienioną konfiguracją centr stereogenicznych.

Oksazolina którą miałem otrzymywać miała postać trzech pierścieni skondensowanych, ponieważ przyłączona część przypomina indol, będą ją dalej nazywał indeno-oksazoliną:

Substratem do reakcji był 2-aminobenzonitryl, drugim zaś (1R,2S)-1-amino-2-indanol, ale na początku należało przygotować katalizator - bezwodny chlorek cynku.

Chlorek cynku ma postać białego, drobnego proszku, niestety łatwo łapiącego wilgoć z powietrza. Aby więc uzyskać bezwodny, musiałem go mocno podgrzać - wsypałem go do tygla a ten umieściłem nad palnikiem. Chlorek stopił się w rzadką, ciemną ciecz:

Teraz należało go ochłodzić ale tak, aby nie zestalił się w jedną masę i aby zarazem nie nabrał znów wilgoci. W tym celu tygiel umieściłem w strumieniu argonu pod dużym lejkiem, i intensywnie mieszałem aby rozetrzeć tężejącą masę:

Gdy chlorek był już przygotowany, odważyłem szybko potrzebne ilości reagentów i umieściłem w kolbie. Dodałem chlorobenzenu, wrzuciłem mieszadełko i nasadziwszy chłodnicę zwrotną nastawiłem na mieszanie przez dwa dni:


Reakcja była prowadzona w atmosferze argonu, aparatura wcześniej dobrze wysuszona.

Po przepisowym czasie, mieszaninę reakcyjną odparowałem pod obniżonym ciśnieniem aby usunąć rozpuszczalnik, po czym dobrze zdrapałem z dna łopatką i zalałem 30% roztworem wodorotlenku sodu.  Oksazoliny, jak już tłumaczyłem, chętnie tworzą kompleksy z metalami, tak też działo się z produktem - tworzył dobrze związany kompleks z cynkiem i aby go wyodrębnić, należało ten kompleks czymś rozbić. Reakcja z ługiem służyła właśnie temu.

Gdy dobrze roztarta mieszanina przereagowała, ekstrahowałem z niej właściwy produkt chlorkiem metylenu, trzy razy zlewając warstwę organiczną, którą po wysuszeniu siarczanem magnezu odparowałem. Teraz pozostał mi już tylko rozdział na kolumnie chromatograficznej. Za eluent posłużyła mieszanka heksan/chlorek metylenu 8:1:
Na płytce oświetlonej UV indeno-oksazolina dawała nie zbyt intensywną niebieską fluoryzację (najmocniejsza plamka w środku).
Gdy zebrałem już czystą frakcję, odparowywałem ją, zauważając przy tym szczególną postać - związek krystalizował jako długie, białe igły, na tyle cienkie i giętkie, że podczas odparowywania w obrotowej wyparce splotły się w skręcone włókna, wypełniając kolbkę masą podobną do waty:


Wydajność reakcji była dobra, wynosząc 92%
--------
[1] Konrad Weickhardt, Margareta Zehnder, Tobias Ranf, Carsten Bolm, Synthesis of Optically Active  Bis(2-oxazolines): Crystal Structure of a 1,2-Bis(2-oxazolinyl)benzene ZnCl2 Complex, Chemische Berichte, Volume 124, Issue 5, pages 1173–1180, Mai 1991

[2] Moghadam M. et al. , InCl3 as an Efficient Catalyst for Synthesis of Oxazolines under Thermal, Ultrasonic and Microwave Irradiations, J. Iran. Chem. Soc., Vol. 6, No.2, June 2009, pp. 251-258

9 komentarzy:

  1. Po pierwsze nie tak się przypisy dodaje a po drugie nie nitryliowy tylko acyliowy (nieuważnie słuchałeś jak ci opowiadałem o tej reakcji), po trzecie nie odchodzi azot tylko chlorek cynku. Na końcu pytanko, dlaczego reakcja ta musi biec przez ok 24h?

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Po pierwsze na blogu nie muszę stosować się do standardu przypisów Tetrahedronu, a po drugie karbokation powstający z grupy nitrylowej, to jon nitryliowy R-CN+.
      http://en.wikipedia.org/wiki/Nitrilium

      Acyliowy R-CO+ powstaje z grypy karbonylowej, na przykład z chlorku kwasowego

      A na schemacie masz że odchodzi chlorek cynku i amoniak a nie azot, inaczej robiłaby się nam aminooksazolina.

      Usuń
    2. wikipedia to mało wiarygodne źródło informacji. A to nie jest żaden karbokation nitryliowy tylko iminoacyliowy (nie dodałem imino w pierwszym wpisie), a co do standardów to są one ogólnie przyjęte i trzeba je wszędzie stosować.

      Usuń
  2. Pamiętam o twoich objaśnieniach, ale nigdzie nie mogłem znaleźć potwierdzenia, że takiej nazwy się używa, znalazłem natomiast nazwę jon nilyliowy i dlatego jej użyłem.
    Inne potwierdzenie masz tutaj:
    http://www.chemthes.com/entity_datapage.php?id=483

    znajdź mi jakąś pracę gdzie jest powiedziane że ten kation nazywa się iminoacyliowy.

    OdpowiedzUsuń
  3. zajrzyj do zeszytu z chemii cząstek aktywnych, nie wiem może i ta nazwa też funkcjonuje i niepotrzebnie się czepiam, ale iminoacyliowy też nawet mówi ona o samej strukturze karbokationu

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Chodzi ci o ten jon z wiązaniem podwójnym między węglem i azotem i z ładunkiem na węglu? To jedna ze struktur mezomerycznych kationu nitryliowego. Tak że w zasadzie mówimy o tym samym, tyle tylko że nazwa tej drugiej struktury jest raczej rzadko używana.

      Usuń
  4. Tylko że struktura rezonansowa z wiązaniem potrójnym przy azocie nie jest karbokationem (definicja gdzie w przynajmniej w jednej strukturze mezomerycznej ładunek jest na atomie węgla tyczy się do karboanionów), ja wolę nazwę którą zaproponowałem ponieważ mówi ona o strukturze karbokationu, a po za ty nie lubie nazywać karbokationu na podstawie związku z którego jest generowany, np. karbokation generowany z t-butanolu, t-butyloaminy i 2-metylopropenu ma taką samą nazwę - karbokation tert-butylowy, chociaż ten o którym mowa jest można generować w tylko jeden sposób (przynajmniej innych nie znam, ale poszukam)

    OdpowiedzUsuń
  5. Cóż za fantastyczna akademicka dyskusja! Formalnie nie miałbym obiekcji przed nazwaniem tego czegoś kationem nitryliowym, ponieważ to co narysowałem jest w istocie jedną ze struktur rezonansowych tego jonu. Tzn. byłoby gdyby nie ten "minus" w pobliżu atomu azotu (a może to para elektronowa - nie wiem - to trzeba ujednoznacznić; ale minus to nie może być, bo w tej sytuacji nie będzie kationu ;) ). W praktyce - może należy sprawdzić jaka jest struktura kompleksów nitryli z kwasami Lewisa takimi jak ZnCl2?

    Co do cytowań - łam zasady. To Twoja strona. Jeśli mogę jednak coś zasugerować - to dodawaj doi do źródeł, które występują również w formie elektronicznej ;)

    Pozdrawiam.

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Ten minus to błąd przy rysowaniu. Schemat opierałem na drugim cytowanym źródle gdzie podano rysunek dla kompleksu z chlorkiem indu (a stamtąd brałem schemat bo nie mogłem znaleźć innych). To zresztą tylko jedna z propozycji przebiegu.

      A Artur to mój kolega z pracowni - zajmował się podobnymi ligandami tylko w formie N-tlenków, ciekawy temat w sumie.

      Usuń