Chemiczne wieści (23.)

Lustrzany peptyd na raka

Jak to już wiele razy tutaj na blogu opisywałem, w chemii organicznej ważną cechą cząsteczek chemicznych jest ich symetria. Atom węgla tworzy cztery wiązania, które zwykle rozłożone są w pewien przestrzenny układ, tak zwany tetraedr. Jeśli w danym związku zdarzy się, że na każdym z tych wiązań będzie inny podstawnik, wówczas związek z takim miejscem traci symetrię i możliwe stają się jego dwie odmiany, D i L, różniące się kolejnością ułożenia tychże różnych podstawników. Ich modele przestrzenne wyglądają jak lustrzane odbicia. 

Wiele związków naturalnych ma taką właściwość. Mamy D-fruktozę, mamy L-kwas askorbinowy, mamy też wreszcie aminokwasy, z których zbudowane są białka, z których zbudowani jesteśmy my. Wszystkie te naturalnie występujące aminokwasy białkowe należą do odmiany L, ich lustrzane wersje są rzadkie, pojawiają się zwykle wskutek termicznej izomeryzacji, tylko czasem jakiś organizm używa tej odwrotnej wersji aminokwasu. Jednym ze skutków asymetrii białek budulcowych jest odmienna reakcja organizmu na różniące się tylko konfiguracją D lub L cząsteczki różnych związków chemicznych. Lustrzane odmiany mogą różnić się smakiem albo zapachem czy też tym czy działają na organizm pozytywnie, czy przeciwnie. Lustrzane wersje leków i trucizn często są po prostu nieaktywne biologicznie, nasze enzymy, na które działają te leki, mają pewien określony kształt i poprawnie zadziałać mogą na nie tylko odpowiedniego kształtu cząsteczki. Działa to też w drugą stronę - nasze enzymy, przyzwyczajone przerabiać i rozkładać pewne związki, mogą nie być w stanie zrobić tego z lustrzanymi wersjami. A to czasem może się okazać korzystne.

Chińscy chemicy wymyślili specyficzną cząsteczkę, blokującą mechanizm, z którego korzystają guzy nowotworowe, aby zapewnić obmacujące je limfocyty, że są zwykłymi komórkami, których nie trzeba niszczyć. Wskutek tego zjawiska organizm nie zauważa, że rośnie w nim skupisko zmienionych genetycznie i metabolicznie komórek. Powoduje to też duże utrudnienie działania immunoterapii, które wydają się być bardzo obiecującym kierunkiem. Przykładowo zdrowe komórki wytwarzają krótkie peptydy blokujące działanie receptora wytwarzania czynnika zaprogramowanej śmierci (PD-1); chore powinny tego nie robić i wtedy organizm usuwa je z siebie. Niestety często nowotwory także wytwarzają te blokujące cząsteczki i to w większej ilości niż normalnie. 

Chiński zespół zajął się innym takim mechanizmem - receptorem TIGIT, który występuje dość powszechnie w wielu nowotworach. Wytworzyli peptyd, czyli krótką cząsteczkę złożoną z aminokwasów, który blokuje połączenie między receptorem TIGIT a limfocytami. Komórki nowotworowe nie mogą więc oszukiwać, że są niegroźne, i próba uczulenia układu odpornościowego na cząsteczki charakterystyczne dla guza powinna się powieść.

Peptydy są w takich zastosowaniach dobrze tolerowane i wchłaniane do komórek, ale podane dożylnie zwykle nie docierają tam gdzie trzeba. Krótkie fragmenty białek innych niż albuminy są zwykle rozkładane przez enzymy proteazy, obecne we krwi i tkankach. Aby więc temu zapobiec chemicy od początku zaprojektowali peptyd jako złożony w całości z D-aminokwasów. Lustrzanych wersji tych naturalnych. Proteazy nie są przystosowane do trawienia odwrotnych peptydów, więc nie ruszają cząsteczki. [1] 

@Willey-VCH

Przepływ roztworów w porowatych skałach kluczem do zagadki życia

Jedną z hipotez starających się rozwikłać mechanizmy powstawania życia, jest założenie, że na samym początku pra-życie opierało się na pojedynczych cząsteczkach RNA, które następnie ewoluowały chemicznie aż do powstania układu samoreplikującego. Znane są fragmenty RNA o właściwościach katalitycznych, tak zwane rybozymy. Jeśli w wyniku kombinatoryki powstał RNA-enzym, który z obecnych w roztworze prostych cząsteczek konstruował kolejną cząsteczkę RNA, byłby to zaczątek życia. Z pomysłem tym jest jednak kilka problemów. Na przykład jeśli już rybozym zacznie tworzyć potomną cząsteczkę, to obie splotą się w kłębuszek, co zablokuje enzym, kończąc jego pracę na jednym cyklu. Rozplecenie obu nici może następować w wysokiej temperaturze, która niszczy wiązania wodorowe nici i pozwala im się wyprostować. Z drugiej strony w takim stanie rybozym traci własności katalityczne.

Domyślano się zatem, że musiał zajść jakiś proces cyklicznie transportujący cząsteczki z miejsc gorących do zimnych i odwrotnie. 

W nowej publikacji przedstawiono ciekawe rozwiązanie - właściwymi warunkami może być krążenie roztworów wewnątrz porów skalnych. Skała w rejonie wulkanicznym może być z jednej strony silnie ogrzana, a z drugiej dobrze schładzana wodą. W powstałym w ten sposób gradiencie temperatury następuje termoforeza, to jest ruch cząstek w roztworze. W eksperymencie na kawałku porowatego materiału stwierdzono, że duże cząsteczki rybozymów przemieszczają się w stronę chłodniejszą i tam osiągają większe stężenie. [2]

Tellurowa tuba z pierścieni

Podczas badań nad związkami telluro-organicznymi odkryto ciekawe zachowanie związków cyklicznych. Tellur to półmetal wykazujący podobieństwa do siarki i selenu, mający niewiele zastosowań. W analizowanym przypadku otrzymywano pierścienie telluro-eterów z atomami węgla połączonymi na przemian tellurem. Zauważono, że podczas krystalizacji pierścienie organizują się w stosy, tworząc puste rurki. Poszczególne pierścienie są przyciągane przez niezwykle silne oddziaływania międzycząsteczkowe. Struktury takie budzą zainteresowanie, bo do wnętrza takiej rurki można wprowadzać inne substancje. Autorzy spekulują na przykład nad wykorzystaniem takich związków do efektywnego magazynowania gazów w ciele stałym.[3]

---------

[1] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202002783

[2] https://journals.aps.org/prl/abstract/10.1103/PhysRevLett.125.048104 

[3] https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/chem.202002510

Ostatnio w laboratorium (76.)

Nie tak dawno opisywałem metodę mianowania nadmanganianu potasu. Podczas reakcji związek manganu redukuje się aż do wartościowości II. W zasadzie powstaje nam rozcieńczony roztwór siarczanu manganu. A skoro tak, to można go wykrystalizować.

Roztwór po tamtym mianowaniu odstawiłem do szafki na tak długo, aż wypadły drobne kryształy.
Siarczan manganu tworzy przezroczyste kryształy, wyglądające jak kawałki szkła, o tabliczkowatym pokroju i lekko różowawym kolorze.

Z kwaśnego roztworu najprawdopodobniej wykrystalizował monohydrat. Związek tworzy wiele form uwodnionych, aż do odmiany z 7 cząsteczkami wody, mocniej uwodnione wersje mają mocniejszy różowy kolor.

Siarczan manganu II bywa używany jako składnik nawozów mineralnych, surowiec do produkcji dwutlenku manganu o odpowiedniej strukturze czy jako reduktor w chemii organicznej.

Ostatnio w laboratorium (75.)

Ostatnio w laboratorium wyciągałem piperynę z czarnego pieprzu. Drapanie się po policzku palcem, którym wcześniej odciskałem sączek nie było dobrym pomysłem.

Piperyna to główny alkaloid odpowiedzialny za ostry smak pieprzu czarnego. Działa na zakończenia nerwowe aktywując receptory bólu. Pobudza wydzielanie soków trawiennych, w ostatnich latach wzbudza zainteresowanie jako składnik suplementów na odchudzanie.
Wydzieliłem ją z pieprzu poprzez ekstrakcję rozpuszczalnikami organicznymi. Krystalizuje w formie drobnych, igiełkowatych kryształków.

Mianowanie nadmanganianu potasu

Aby drogą klasycznego miareczkowania dokładnie określić ilość badanej substancji w próbce, trzeba posiadać odczynnik o dokładnie znanym stężeniu. Jeśli mamy do dyspozycji gotowe roztwory mianowane o dostatecznej trwałości, to nie ma większego problemu, ale czasem musimy przygotować go sami i sami określić jego stężenie.
Samo tylko odważenie czystej substancji i wyliczenie stężenia jakie powinna mieć, w wielu przypadkach nie wystarczy. Przykładowo nadmanganian potasu zwykle nie jest zupełnie czysty; jako silny utleniacz ulega stopniowemu rozkładowi do tlenku manganu, więc w odważonej ilości jest mniej czystego związku. Jeśli chcemy go zmianować, musimy poddać go ilościowej reakcji z jakimś innym odczynnikiem o znanym stężeniu.

Kryształy nadmanganianu potasu

W przypadku nadmanganianu często używaną substancją wzorcową jest kwas szczawiowy lub szczawian sodu. Mają one tą dobrą właściwość, że nie rozkładają się łatwo i nie są higroskopijne, czyli wilgotność ma mniejszy wpływ na faktyczną zawartość substancji w substancji. Ponadto reagują ilościowo i to na tyle wyraźnie wizualnie, że pozwala to na łatwe uchwycenie punktu zupełnego przereagowania.

Sama reakcja chemiczna jest dość ciekawa. Kwas szczawiowy, to w zasadzie dwie połączone ze sobą grupy karboksylowe. Pod wpływem mocnych utleniaczy wiązanie między nimi pęka, węgle karboksylowe wskakują na wyższy stopień utlenienia a cały związek zamienia się w dwutlenek węgla. Nadmanganian w bardzo kwaśnym środowisku ulega dość silnej redukcji ze stopnia utlenienia VII na II. Rozpisując ten proces elektronowo, nadmanganian przyjmuje pięć elektronów a szczawian oddaje dwa, stąd proporcje molowe reagujących jonów 5:2.

5C₂O₄^2– + 2MnO₄^– + 16H⁺ + 10CO₂ + 2Mn²⁺ + 8H₂O

Wymiana w procesie łącznie 10 elektronów pomiędzy siedmioma cząsteczkami i przyłączenie takiej ilości protonów, to nie takie hop-siup, nowe publikacje analizujące tę starą reakcję odkrywają skomplikowany mechanizm, dający się podzielić na kilkanaście etapów.[1]

 Interesującą rzeczą jest w tym zmienna szybkość reakcji. Początkowo po dodaniu niewielkiej ilości nadmanganianu do szczawianu, reakcja zachodzi dość powoli. Przez kilka-kilkanaście sekund nie widać niczego szczególnego. Stopniowo nadmanganian odbarwia się aż do przezroczystego roztworu. Kolejne niewielkie porcje odbarwiają się szybciej aż w maksimum kolor kropli znika w momencie połączenia z powierzchnią.
Okazuje się, że zredukowana forma manganu jest w tej reakcji katalizatorem. Ponieważ powstaje ona w jej trakcie, ilość katalizatora wzrasta, co raptownie przyspiesza reakcję. Oczywiście nie działa to w nieskończoność. W końcu w roztworze zaczyna brakować reduktora i reakcja zwalnia z braku substratu. Punkt końcowy to moment, gdy nie ma już kwasu szczawiowego w roztworze. Widać go doskonale, bo w tym momencie następna dodana kropla już się nie odbarwia. Odczynnik jest tu w zasadzie wskaźnikiem. Ponieważ wcześniej odważyliśmy dokładnie kwas szczawiowy i wiemy ile jest go w roztworze, możemy wyliczyć jaka ilość nadmanganianu była potrzebna do utlenienia a ze znanej objętości roztworu jego stężenie.

Sama procedura miareczkowania nie jest skomplikowana, może tylko trochę niewygodna. Odmierzamy określoną objętość roztworu kwasu szczawiowego, mocno zakwaszamy kwasem siarkowym (reakcja pochłania ogromne ilości protonów). Całość podgrzewamy do temperatury około 60 stopni i zaczynamy miareczkowanie na gorąco. Podwyższona temperatura ma ułatwić ulatywanie z roztworu bąbelków dwutlenku węgla, co przyspiesza początkowy etap. Wkraplanie prowadzimy aż do momentu, gdy ostatnia kropla wywoła zabarwienie utrzymujące się przynajmniej 20-30 sekund.


Przypuszczam, że dałoby się to samo miareczkowanie przeprowadzić potencjometrycznie a może nawet pehametrycznie.

-------
[1]  J. Phys. Chem. A 2004, 108, 50, 11026-11031