Synteza I. - hydroliza i bromowanie

Mocno zaniedbałem opis pracowni, a jestem już faktycznie na półmetku

W poprzednim odcinku opisywałem jak otrzymałem 1,2,4-triazynę z niecyklicznych substratów, była to jednak triazyna podstawiona na miejscu 3 grupą tiometylową -S-Me. Następne dwa etapy, krótsze od tamtego, polegały zatem na zhydrolizowaniu tej grupy do hydroksylowej -OH i jej wymianie na bromkową.

Przyłączona do pierścienia grupa tiometylowa formalnie rzecz biorąc jest drugą połówką tioestru i jako taka ulega hydrolizie w warunkach silnie zasadowych:

Wziąłem więc oczyszczoną triazynę z poprzedniego etapu, a było jej 1,5 g, zalałem 9% roztworem wodorotlenku potasu i mieszałem, ogrzewając pod chłodnicą:

Wylot chłodnicy połączyłem przez rurkę bezpośrednio z kanałem wyciągu, aby ograniczyć rozchodzenie się po pracowni wybitnie śmierdzącego merkaptanu metylu. Niskotopliwa triazyna utworzyła na powierzchni roztworu brązowawy olej, który w miarę postępu reakcji zanikał. Mniej więcej po godzinie olejek zanikł całkowicie, zaś zawartość kolby zmętniała. Odstawiłem ją w chłodne miejsce aby słabo rozpuszczalny produkt się zestalił. Po tym czasie przesączyłem osad na lejku pod próżnią, przemywając niewielką ilością wody i otrzymując 1,2 g jasnokremowej 3-hydroksy-5-fenylo-1,2,4-triazyny. Dla kontroli wykonałem płytkę TLC w układzie chlorek metylenu / metanol 100:1, porównując z próbką tiometylotriazyny:

Jak widać po hydrolizie praktycznie nie pozostało ani trochę substratu, ciemniejsza plamka na początku to zapewne ślady merkaptanu, co jednak nie przeszkadzało w kolejnym etapie

Bromowanie
Trzeci etap polegał na wymianie grupy hydroksylowej na bromkową. Użyłem tutaj jako środka bromującego bromku fosforylu POBr3, mającego postać pomarańczowych, łatwotopliwych kryształków:

Natomiast otrzymana poprzednio i wysuszana hydroksytriazyna, była miałkim, białym proszkiem:

Bromek miał bardzo ostry zapach, jego opary były zresztą trujące. W kontakcie z wilgocią hydrolizował dając białe opary, dlatego odważałem go szybko, zaś chłodnicę podłączoną do kolby dokładnie osuszyłem i zabezpieczyłem rurką ze środkiem suszącym
W tym przypadku nie potrzebny był rozpuszczalnik - po ogrzaniu bromek roztopił się w ciecz, w której rozpuścił się drugi substrat. Całość mieszała się przez godzinę w 120 stopniach:

Po tym czasie przerwałem ogrzewanie a gdy zawartość się ochłodziła, dodałem do środka drobno pokruszonego lodu. Lód topniał w wodę która hydrolizowała bromek. Zawartość kolby ogrzewała się podczas hydrolizy, stąd użycie lodu. Zarazem jednak trzeba było szybko rozetrzeć zawartość na drobno - powstający z hydrolizy bromowodór, uwięziony w porach ziaren, zakwaszał je powodując odwrócenie reakcji, toteż mieszaninę poreakcyjną roztarłem w moździerzu:

i odsączyłem, przemywając osad wodą. Po wysuszeniu zaskakująco przypominał kawę rozpuszczalną. Nie  był to jednak jeszcze produkt, lecz dopiero mieszanina do rozdziału. Oczywiście na kolumnie.

Rozdział w czystym chlorku metylenu przebiegał jednak bardzo łatwo, i nie miałem żadnych atrakcji przy wyparce, zakończyłem więc syntezę z 0,66 g produktu, z wydajnością 44 %

3-bromo-5-fenylo-1,2,4-triazyna okazała się mieć właściwości drażniące - gdy podrapałem się po nosie zanieczyszczonym nią palcem, jeszcze długo piekło mnie w tym miejscu.

Synteza I. - etap pierwszy, męczący

Dawno dawno temu... jeszcze przed wakacjami, obiecywałem że zacznę pisać o syntezach wykonywanych w ramach pracowni magisterskiej. Niestety jak widać zrobił mi się w tej kwestii znaczny poślizg, co zresztą dotyczy wszystkich dłuższych postów. Ledwie coś zacznę, tracę zapał do dokańczania i odkładam rzecz na później. To "zatwardzenie pióra" sprawia że wolę już niczego nie obiecywać.

Skoro już w jednym z wcześniejszych wpisów obszernie objaśniłem o co chodzi z tymi syntezami asymetrycznymi, mogę przejść do opisu pierwszej wykonywanej syntezy, jeszcze z poprzedniego roku studiów. Wówczas to, w drugim semestrze czwartego roku, mając czas przeznaczony na laboratorium w wymiarze jednego dnia tygodniowo, raczej wprawiałem się i wdrażałem do pracy laboratoryjnej, toteż to co robiłem było raczej powtórzeniem już przeprowadzanej syntezy, a nie rozpoczynaniem czegoś nowego. Miało to tą dobrą stronę, że w razie wątpliwości mogłem zajrzeć do notatek osoby robiącej to samo w zeszłym roku.

Moim związkiem końcowym miała być 3-bromo-5-fenylo-1,2,4-triazyna, a uzyskać ją miałem z wyjściowych związków niecyklicznych. Całość reakcji powinna wyglądać tak:

Pierwszy etap który omówię w tym wpisie, dotyczył cyklizacji i wyodrębnienia produktu.
Substratami wyjściowymi był fenyloglioksal i karbamohydrazonotioester metylowy (chyba, po angielsku Methyl carbamohydrazonothioate) w formie jodowodorku. Ten drugi jest tu dostarczycielem dwóch azotów połączonych wiązaniem; grupa tioestrowa jest tu sposobem zabezpieczenia grupy hydroksylowej, która w przeciwnym wypadku też mogłaby wchodzić w reakcję. W obecności słabej zasady, jaką jest wodorowęglan sodu następuje kondensacja grup aminowych do węgli karboksylowych, tworząc sześcioczłonowy pierścień:

Możliwy produkt uboczny, z podstawnikami w ustawieniu 3,6 (a więc para-trizyna), nazywany dalej izomerem 6, powstaje gdy cząsteczki połączą się obrócone, jest go jednak mało, o czym później.
Zgodnie z przepisem odważyłem fenylogliokasal, mający w tym przypadku postać żółtawego proszku o bardzo niemiłym zapachu - dosyć ostrym, jakby czosnkowym ale z kwaśną nutą. Podobnie pachniał kiedyś słoik zepsutych kiszonych ogórków. 

Drugi związek miał formę białego proszku, przechowywano go w lodówce z uwagi na niestabilność. Glioksal i węglan sodu rozpuściłem w kolbie i dodałem drugi substrat. Całość umieściłem na mieszadle magnetycznym (wcześniej wrzuciłem magnetyczny drops), obłożyłem z zewnątrz lodem  i tak to się miało kręcić całą dobę.

Kolejnego dna po ostatnim wykładzie przyszedłem zobaczyć co wyszło. A wyszło mianowicie to, że zastałem w kolbce żółtawą mieszaninę poreakcyjną. Należało ją teraz rozdzielić. Najpierw ekstrahowałem ją chlorkiem metylenu aby oddzielić węglan sodu i częściowo zhydrolizowany hydrazyd, otrzymując brązowy roztwór:

Potem oczywiście nałożyłem na kolumnę i rozdzieliłem chromatograficznie. Wcześniejsze próby na płytce pokazały że w ekstrakcie miałem głównie pożądany produkt i ślady izomeru 6, możliwe do rozdzielenia. Kwestię rozdziału na kolumnie preparatywnej, jej wykonywanie i problemy z tym związane, już tu omawiałem, więc nie będę się u szczegółowo powtarzał. Początkowo użyłem mieszanki CH2Cl2:metanol 100:1 która na płytce dawała dobre rezultaty. Niestety na kolumnie nie specjalnie.
Związek główny strasznie ogonował - za czołem zawierającym główną porcję ciągnął się "ogon" zawierający produkt, co oznaczało że do całkowitego wymycia potrzebne jest przelanie przez kolumnę dużej ilości eluentu. Zdaje się że zużyłem w ten sposób ponad pół butelki chlorku metylenu zbierając 12 frakcji aż prowadząca uznała, że lepiej użyć mieszanki z większa ilością metanolu i dopiero wówczas związek wymył się całkiem.
Kolejnego dnia miałem zająć się przede wszystkim odparowaniem czystych frakcji na wyparce. Jest to przyrząd w którym roztwór umieszczony zostaje w kulistej kolbie zanurzonej w misie z ciepłą wodą i podłączony do chłodnicy pod obniżonym ciśnieniem. Kombinacja niskiego ciśnienia, podgrzewania i rozprowadzania cieczy na ściankach powoduje szybkie odparowanie rozpuszczalnika.

Tak więc nalewałem do kolby kolejne frakcje, i odparowywałem. Pierwsza, drugą, trzecią, czwartą, piątą... a gdy byłem przy dziesiątej zdarzyła się katastrofa. 
Kolbka podłączona do wyparki trzyma się obracającego szlifu trochę za sprawą tarcia a trochę za sprawą przyssania. Dla pewności można założyć plastikowy klips. Gdy odparowałem już wszystkie wcześniejsze frakcje, odszedłem na chwilę a przez ten czas z tej samej pompy ssącej skorzystał ktoś inny aby coś sobie przesączyć. I wyłączył pompę. Gdy powróciłem nie zwróciłem na to uwagi - wlałem do kolbki jedenastą frakcję, nasunąłem ją na szlif, zanurzyłem w misie i włączyłem obrót. Kolbka obróciła się kilka razy i wpadła do misy...
Oczywiście nie do końca odparowany roztwór wylał się do środka i będąc cięższym od wody osiadł na dnie. Łatwo sobie wyobrazić moją reakcję. No ale cóż, nie było na co się dalej złościć, trzeba było ratować co się da. Wybrałem wodę z misy po czym odciągnąłem roztwór z dna pipetką. Zanieczyszczony różnymi osadami z dna i wodą roztwór wlałem do kolby i zasypałem środkiem suszącym. I tak skończył się dzień kolejny.
Na następnej pracowni odparowałem ocaloną frakcję produktu, po czym nałożyłem wysuszoną i przesączoną mieszaninę powypadkową, po czym... nałożyłem na kolumnę i rozdzielałem.

Tym razem poszło mi to szybciej za sprawą lepiej dobranego układu, ale też zeszło na to trochę czasu. Na koniec porównałem obie części ze wzorcem produktu i odparowałem wspólnie, w jednej kolbie, otrzymując 1,5 grama związku. Po odparowaniu początkowo utworzył olejek, który ładnie wykrystalizował:

Porządnie mnie wymęczył ten etap.