Tegorocznymi laureatami Nagrody Nobla z chemii zostali Henri Kagan i Kenso Soai za "efekty nieliniowe i autokatalizę w syntezie asymetrycznej"
Czy uważam nagrodę za trafną?
Jak najbardziej, choć tak na pierwszy rzut oka może to wyglądać na niszowy temat w obrębie szerszej dziedziny syntezy asymetrycznej. Która z kolei też nie jest jakiś szeroko znana, bo mało jest o tym na chemii na poziomie szkolnym. Postaram się jednak dobrze wytłumaczyć, aby czytelnicy mogli sami ocenić.
Ogólnie rzecz biorąc to wygląda tak: wiele związków organicznych posiada miejsca asymetryczne - atomy węgla mające podłączone cztery różne grupy. Wtedy takie miejsce nie ma symetrii przestrzennej i możliwe są dwa różne ustawienia tych czterech grup, które wyglądają jak swoje odbicia lustrzane, takie konfiguracje przestrzenne są oznaczane według pewnego systemu jako izomery L i D (a według innych R i S lub jeszcze inaczej). Jeśli cząsteczka ma jedno takie miejsce, to możliwe stają się dwa izomery, różniące się między innymi oddziaływaniem ze światłem spolaryzowanym, skręcają jego polaryzację w prawo lub w lewo. Stąd mowa potem o związkach "lewoskrętnych" i "prawoskrętnych".
 |
| Formy L i D tego samego związku |
Gdy miejsc takich jest w cząsteczce więcej, sytuacja staje się skomplikowana a liczba możliwych izomerów szybko wzrasta. Takie cząsteczki oprócz konfiguracji na miejscach asymetrycznych różnią się też tym jak oddziałują z innymi cząsteczkami, które także są niesymetryczne. Na przykład z białkami żywego organizmu, które są złożone głównie z L-aminokwasów. Często więc konfiguracja przestrzenna asymetrycznych cząsteczek leków wpływa na ich działanie i na przykład odmiana lewoskrętna działa leczniczo a prawoskrętna nie ma takiego działania, czy wręcz szkodzi.
Reakcje chemiczne prowadzące do wytworzenia cząsteczki z takim miejscem asymetrycznym dają natomiast często mieszaninę obu izomerów. Wynika to z tego, że docierające do siebie reagujące cząsteczki są symetryczne i mogą być obrócone pod różnymi kątami i jeden kąt daje wersję D a drugi L. Dlatego ważnym i dużym tematem w chemii są metody syntezy określonej odmiany takich związków, czyli tzw. synteza asymetryczna. Zazwyczaj osiąga się to dodając do reakcji trzeci związek, który również jest asymetryczny. Dodatek ma określoną symetrię i oddziałuje z reagującymi cząsteczkami tak, że podczas reakcji są obrócone wobec siebie w określony sposób i dają głównie jeden izomer.
No i tak. Ten trzeci związek może się zużywać w reakcji i wtedy trzeba go użyć tyle samo co tych składników na których nam zależy. Wtedy przy skalowaniu syntezy do dużych ilości robią się nam duże ilości wszystkiego - dużo substratów, z których związek odpowiadający za asymetryczny przebieg staje się odpadem. Bardziej ekonomiczne i poszukiwane są metody, w których cząsteczka wymuszająca konfigurację jest katalizatorem używanym w niewielkiej ilości. To może być dodatek w ilości 5% masy substratów, to może być nawet 1% a czasem jeszcze mniej.
Jeśli jednak ten katalizator sam w sobie jest trudny do uzyskania i działa za sprawą dodatku soli rzadkiego metalu, to nawet w tej niewielkiej ilości może być drogim składnikiem zwiększającym koszty. Dlatego poszukiwane są różne opcje zmniejszenia kosztów. Kagan badał możliwość użycia jako katalizatora związków które nie są czystym jednym izomerem, tylko mieszanką z przewagą jednego z nich. Katalizatory mogą być otrzymywane z asymetrycznych związków naturalnych, ale reakcje prowadzące do końcowego katalizatora mogą odwracać konfigurację części cząsteczek. Aby otrzymać katalizator czysty, trzeba rozdzielić jego izomery. Oczyszczanie izomerów to są koszty. Więc może poświęcić czystość katalizatora na rzecz obniżenia kosztów, a potem czyścić produkty reakcji?
W prostym opisie matematycznym traktujemy dwie wersje katalizatora niezależnie, uznajemy że dają one wkład w czystość produktu po równo taki sam zależnie od ich stężenia i to której wersji produktu reakcji będzie więcej, zależy od tego którego izomeru katalizatora było więcej. Jeśli użyjemy katalizatora racemicznego, czyli będącego mieszanką po równo takiej samej ilości obu izomerów, to otrzymamy racemiczny produkt. Jeśli użyjemy katalizatora o stosunku L do D 3:7 to taki powinien być stosunek izomerów w produkcie a jeśli 99:1 to także tak będzie wyglądał produkt.
Kagan prowadził w latach 80 i 90 badania, w których wykazał, że możliwe są efekty nieliniowe. Katalizator może mieć niewielki nadmiar jednej z odmian a produkt będzie miał duży nadmiar. Prowadząc reakcję przy pomocy katalizatora, w którym forma L stanowi 60% a forma D 40%, otrzymujemy produkt, w którym jego forma L stanowi 80%. Skoro tak, to katalizator nie musi być bardzo czysty. Kagan wykonał opis matematyczny podając różne możliwe mechanizmy takiego efektu. Na podstawie tej teorii przewidział efekty, które wykazano po wielu latach. Na przykład efekt hiperpozytywny potwierdzono doświadczalnie w 2020 roku.
Na czym jednak polega efekt Kagana?
Podczas reakcji prowadzącej do powstania asymetrycznego produktu, dwie cząsteczki reagujące tworzą krótkotrwały kompleks z asymetrycznym katalizatorem. Zmienia on ustawienia cząsteczek, wpływając na pojawienie się jednej formy. Liniowe efekty równego wpływu lustrzanych izomerów katalizatora zakładały jednak, że w kompleksie bierze udział jego jedna cząsteczka. Wtedy powstawały osobno cząstki kompleksu KatalizatorL+reagenty i kompleksu KatalizatorD+reagenty. Ale tak nie zawsze jest.
W pewnych reakcjach kompleks aktywny zawiera dwie, trzy i więcej cząsteczek katalizatora. Łączą się ze sobą w kompleksie losowo, lecz ze względu na własną symetrię, kompleksy takie mogą różnie działać zależnie od składu. W mieszance różnych izomerów katalizatora powstają głównie kompleksy mieszane, kompleksy zawierające dwie cząsteczki katalizatora o takiej samej konfiguracji powstają więc jedynie z cząsteczek nadmiaru jednej z form. Jeśli kompleks mieszany jest słabszym katalizatorem niż kompleks czysty, to ten niewielki nadmiar jednej z form staje się decydujący, bo taka odmiana kompleksu aktywnego ma wyższą siłę działania.
Popatrzmy na hipotetyczny przykład aby zobrazować zasadę. Prowadzimy syntezę związku asymetrycznego, używając katalizatora, w którym 60% to katalizator w formie D a 40% w formie L. Podczas reakcji powstaje złożony kompleks AB-2K, z dwiema cząsteczkami katalizatora działającymi na składniki A i B. W takiej sytuacji możliwe są trzy kombinacje: DD, LL i LD. Pierwsza daje produkt w konfiguracji L, druga D a trzecia po równo obie formy. Najwyższe prawdopodobieństwo powstania kompleksu dotyczy formy mieszanej LD zatem większość cząsteczek kompleksu będzie stanowić tą kombinację. Forma LL będzie stanowić niewielki odsetek, istniejąc właściwie ze względu na skończone prawdopodobieństwo takiego losowania. Forma DD będzie dużo częstsza - katalizatora D było w pierwotnej mieszance o połowę więcej niż katalizatora L, i te 20% mieszaniny nie ma z czym utworzyć kompleks mieszany, bo o tyle jest więcej tego składnika.
W efekcie, bez zakładania innych przyczyn: przeważający kompleks mieszany LD da tyle samo produktu w formie L co w formie D; istniejący w niewielkiej ilości kompleks LL da produkt D, stanowiący 20% kompleks DD da produkt L. Sumarycznie zaobserwujemy nadmiar produktu L. Jeśli wszystkie te kompleksy miałyby taką samą siłę katalityczną, nadmiar jednej formy produktu nadal byłby pewną zależnością liniową od wielkości nadmiaru jednej formy katalizatora, jedynie wpływ tego nadmiaru mógłby być bardziej wyraźny.
Kagan przewidział jednak sytuacje, gdy aktywność katalityczna kompleksu mieszanego jest wyraźnie inna od aktywności kompleksów zawierających dwie cząsteczki tej samej formy. Jeśli kompleks mieszany jest dużo słabszym katalizatorem, na przykład ze względu na wytrącanie lub blokowanie reakcji przez cząsteczki o odwrotnych konfiguracjach, większość efektu katalitycznego biorą na siebie kompleksy czyste. I wtedy te niewielkie nadmiary ilości form katalizatora okazują się mieć gigantyczne znaczenie. Jeśli kompleks LD katalizuje reakcję 10 razy słabiej niż kompleksy czyste, a kompleksu LL jest w reakcji 1% a kompleksu DD 20%, to po zakończeniu reakcji przy całkowitym przereagowaniu większość produktu ma formę L. Niewielki nadmiar jednej formy katalizatora daje bardzo duży nadmiar jednej formy produktu. Jest to tak zwany dodatni efekt nieliniowy.
Jeśli kompleks mieszany jest wyraźnie bardziej aktywny niż kompleksy czyste, sytuacja się odwraca - niewielki nadmiar jednej formy ginie początkowo w tłoku a produkt to niemal czysty racemat. Wzrost ilości jednej formy katalizatora zmniejsza ilość bardziej aktywnej formy mieszanej i stopniowo zwiększa nadmiar jednej formy produktu. Wpływ czystości katalizatora na czystość produktu staje się wyraźny dopiero przy dużej przewadze jednego izomeru. To efekt nieliniowy ujemny.
Wspomniany efekt hiperpozytywny to paradoksalna sytuacja, gdy reakcja prowadzona z użyciem mieszanego katalizatora, zawierające dwa izomery z niewielką przewagą jednej z form, daje produkt o wyższym odsetku jednego izomeru, niż gdy reakcja jest prowadzona z użyciem katalizatora czystego. W eksperymentalnym potwierdzeniu tego efektu, wyjaśniono go w ten sposób, że w roztworze czystego katalizatora kompleks aktywny z jedną cząsteczka (L lub D) katalizatora daje jako produkt jeden izomer, zaś kompleks z dwiema (LL lub DD) daje produkt o przeciwnej konfiguracji. Ilość dimerycznej formy zależy od stężenia katalizatora ale też od jego czystości. W całkowicie czystym katalizatorze w odpowiednio wysokim stężeniu, kompleksu dimerycznego powstaje tyle, że produkt reakcji zbliża się do maceratu. Pogorszenie czystości katalizatora przez dodatek drugiej formy zmienia sytuację. Kompleks aktywny zawierający dwie cząsteczki katalizatora o przeciwnych konfiguracjach (LD) jest słabo rozpuszczalny, wytrąca się i nie bierze udziału w reakcji. Zmniejsza to stężenie czystej formy, której jest nadmiar, a to zmniejsza stężenie kompleksu dimerycznego czystego (DD lub LL). A to z kolei daje bardziej czysty produkt reakcji.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8163304/
Autokataliza asymetryczna
Z kolei Soai badał reakcje auto-katalityczne które są asymetryczne. W takiej reakcji katalizator przyspieszający i wywołujący określoną skrętność produktu jest tym właśnie produktem. Reakcja ma tendencję do samorzutnego przyspieszania i poprawy czystości produktów w miarę upływu czasu. Możemy startować z reakcją gdzie do katalizatora dodano mieszaninę produktów L i D, gdzie tego D jest więcej tylko o 5% Z takiej mieszanki powstaje początkowo o 5% więcej produktu D, stopniowo jego ilość wzrasta, wzrasta jego udział w katalizatorze i wzrasta szybkość tworzenia nowych form. Jeśli w kompleksie aktywnym biorą udział dwie i więcej cząsteczki katalizatora, to zachodzą opisane wyżej efekty opisane przez Kagana. Jeśli oba efekty zachodzą w tę samą stronę i wzmacniają skutki nadmiaru jednej z form katalizatora, efekty mogą wyglądać niesamowicie. Zaczynamy reakcję dodając do niej kilka procent mieszaniny produktów, w którym formy D jest tylko 5% więcej niż formy L. Kończymy reakcję mając produkt, w którym formy D jest np. 80%
Możemy też równie dobrze rozpocząć reakcję dodając do reakcji niewielką ilość katalizatora wymuszającego powstanie jednej formy; ta sama zacznie działać katalitycznie i napędzać powstawanie tylko tej formy. Wtedy ilość katalizatora dodawanego na początku może być naprawdę bardzo mała. Obserwowano też indukcję konfiguracji wskutek samej obecności w roztworze innego związku asymetrycznego.
Zagadka homochiralności życia
Obydwa te efekty są łączone z zagadką asymetrii cząsteczek budujących organizmy żywe na ziemi. Jeśli mamy białko, to jest zbudowane z L-aminokwasów, jeśli cukry to glukoza jest prawie zawsze D-glukozą itd. W DNA i RNA składnikiem są chiralne sacharydy i w każdym żywym organizmie mają tylko jeden izomer. Jeśli życie samorzutnie się zlepiło z pierwotnego oceanu, to reakcje tworzące cząsteczki składowe musiały dawać produkty racemiczne. Nie ma więc powodu, aby jedna konfiguracja wygrywała. Życie powinno opierać się na racematach, lub powinny powstać dwie linie organizmów bazujące na lustrzanych wersjach białek, DNA i tak dalej. Pojawia się więc pytanie czy jakiś proces mógł spowodować, że jedna konfiguracja zaczęła przeważać i związków o danej skrętności mogło powstawać na pierwotnej Ziemi dużo więcej?
Odkrycia tegorocznych noblistów dają podpowiedź - jakiś proces w kosmosie zaburzył w niewielkim stopniu stosunek izomerow L i D związków organicznych na Ziemi. Nieliniowe procesy katalizy i autokatalizy w reakcjach wytwarzania kolejnych związków organicznych spowodowały powstanie dużego nadmiaru jednej z form. Powstające życie bazowało na tej chemii i dostosowało się do sytuacji, gdy aminokwasy mają konfigurację L a cukry D itd. Początkowy nadmiar jednej z form mógł być naprawdę drobny i pozornie nieistotny, ale silny dodatki efekt nieliniowy i autokataliza wywindowały ten nadmiar aż do niemal zupełnego dominowania.
Powstały w ten sposób duży nadmiar określonej konfiguracji mógł tak w ogóle przyczynić się do powstania życia. Jeśli jak przypuszczamy życie startowało jako powstałe z losowych kombinacji cząsteczki o zdolności katalizowania reakcji powstawania samych siebie, które mogły być enzymami białkowymi lub enzymami zbudowanymi z RNA, to składanie długiego polimeru z cząsteczek jednego rodzaju dawało bardziej przewidywalny skutek. Przy nie kontrolowanej syntezie białka złożonego z kilkunastu czy kilkudziesięciu aminokwasów, liczba przypadkowych kombinacji dla kolejnych cząsteczek budujących "1L2D3D4L..." Itd. jest ogromna. Nawet gdyby powtarzała się sekwencja aminokwasów to najprawdopodobniej układ konfiguracji dla dwóch różnych cząsteczek byłby zupełnie inny i prowadziłby do enzymu o innej aktywności, czasem jej braku. Startowanie ze środowiska o dużej przewadze aminokwasów L dawało bardziej powtarzalne kombinacje.
I tak startując z niszowej tematyki badania różnych katalizatorów przy produkcji leków, dotarliśmy do być może rozwiązania jednej z największych zagadek wokół powstania życia. I dlatego to był bardzo dobry pomysł, aby nagrodzić właśnie ten temat.
